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药物性肝损伤是常见的严重药物不良反应之一，严重者可致急性肝衰竭甚至死亡。药物性肝损伤是由各种处方或非处方药物所导致的肝损伤。所涉及的药物种类繁多，成分复杂，且存在许多成分未明的药物。据统计，已知的有潜在肝毒性的化学或生物药物超过1100种。

药物性肝损伤

药物性肝损伤指由各类处方或者非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物甚至辅料等所诱发的肝损伤。

药物性肝损伤目前仍是欧美等发达国家急性肝衰竭的最常见原因，发病率逐年增加，是药物不能上市和上市后撤出市场的主要原因，已成为临床医生不容忽视的问题。我国一项多中心研究报道的年发病率为23.8/10万，冰岛的一项前瞻性研究报道的年发病率为19.1/10万。

肝脏是人体最大的解毒器官和免疫器官，大部分药物需经肝脏进行一系列代谢，从而发挥其作用，达到治疗疾病的目的。在药物代谢过程中，药物或其活性代谢产物通过多种机制引起肝损害，且各种机制之间相互作用，共同促进，最终导致药物性肝损伤的发生。

药物性肝损伤的发病尚不明确，根据发病机制不同的可分为固有型药物性肝损伤和特异质型药物性肝损伤。固有型具有剂量依赖性，其发生是可以预测的，潜伏期较短，无明显的细胞选择性，非甾体类抗炎药对乙酰氨基酚所引起的药物性肝损伤则属于此类，临床合理用药情况下可以避免肝损伤的发生，大部分此类药物不会上市。

特异质性肝毒性作用具有不可预测性，与剂量无明显相关性，与用药时间无关，潜伏期不固定，再次用药，肝损害的严重程度可加重，潜伏期可缩短，临床上大部分肝损伤属于此类。越来越多的证据表明，药物性肝损伤是由由活性代谢产物所引起的免疫反应所介导的。同时，遗传易感性及环境因素等相互作用也参与药物性肝损伤的发生过程。

根据受损靶细胞的不同可分为四型，肝细胞型、胆汁淤积型混合型和肝血管型。前三型以R值进行分型，以肝细胞型为主，其次为混合型和胆汁淤积型。肝血管型比较罕见，约占药物性肝损伤的8-12%。

主要发病人群

患者的平均年龄为48.38±16.05岁，最小年龄为1岁，最大年龄为90岁，发病人群主要集中在40-60岁，既往研究也发现40-60岁患者更多见，可能的原因为这部分患者基础疾病多，服用药物种类多，剂量较大，但是具体原因需要前瞻性研究进一步去验证。

研究发现，60岁以上患者发生肝衰竭的概率增加，没有证据表明，健康老年人的基础肝脏功能会恶化。可能随着年龄增加，基础疾病多，服用药物多，药物之间存在相互作用，从而引起肝衰竭。同时，随着年龄的增加，代谢能力下降，肝脏的代谢功能下降，肾脏清除功能减退，药物容易在体内蓄积，导致肝损伤的加重。

女性患者略多于男性，男：女=1:1.1，性别是否为易感因素目前仍然存在争议。既往部分研究发现女性多于男性，也有研究发现男性患者居多，可能仍需要进一步的研究明确性别是否为药物性肝损伤的易感因素。男女发生肝衰竭和死亡的风险无统计学差异，既往研究发现，女性对某些特定药物如甲基多巴、米诺环素的敏感性增加，女性更易表现出自身免疫性肝炎的特征。

20-40岁患者多为肝细胞型损伤，而60岁及以上多为混合型和胆汁淤积型，这可能与个体易感性及服用药物的种类相关。既往研究发现，老年患者多为胆汁淤积型，具体原因及机制仍然是未知的。

临床诊断

药物性肝损伤无特征性临床表现，不同的药物表现不尽相同，同一种药物在不同的患者表现也不同，往往表现为消化系统症状(如厌油腻、恶心、呕吐、纳差、右上腹胀痛等)，以及黄疸、乏力、发热及皮疹、体重下降等。

轻症患者可无任何临床表现，仅仅表现ALT或AST等肝脏生物化学指标的升高，胆汁淤积型和混合型多可出现黄疸表现，肝衰竭和死亡患者出现消化系统症状、黄疸、HE和腹水表现的比例明显增加，当患者出现上述症状时，应及时就医，避免延误病情和不良结局的发生。

药物性肝损伤至今仍无明确的诊断标准和特异的血清标志物，主要通过排除病毒性肝炎、酒精、自身免疫性肝病等其他常见肝胆胰疾病来进行诊断。临床上习惯用RUCAM因果关系评价方法定量评估可疑药物性肝损伤患者的因果关系，以协助药物性肝损伤的诊断。

肝穿刺组织病理活检也缺乏特异性，虽然不能作为诊断药物性肝损伤的“金标准”，但肝活检对于排除其它肝胆疾病和评估肝损伤的严重程度以及发病机制的研究有一定的作用。

导致药物性肝损伤的常见药物

据统计，目前已知的具有潜在肝毒性的药物超过1100种。引起药物性肝损伤的药物复杂多样，归纳起来主要有下列几类：

抗感染药(以抗结核药物为主)、解热镇痛药、抗肿瘤药、神经精神系统用药、消化系统用药、心血管系统用药、激素类药物和传统中药-天然药-保健品-膳食补充剂等。APAP仍是欧美国家引起急性肝衰竭的首要病因，在我国引起肝损伤的最主要药物为中药、抗结核药、抗肿瘤药、保健品或免疫抑制剂。

研究发现，药物性肝损伤最常见的药物为中药，这与我国一项多中心回顾性研究相符合，近年来，传统中药-天然药-保健品-膳食补充剂所导致的药物性肝损伤越来越受到重视。虽然大部分人已经转变观念，不再认为中药无毒无害，对中药的不良反应越来越重视。

但国内外数据表明，使用中药的患者并未减少，反而日渐增加，服用中药的患者往往不需要住院治疗，也不会定期监测肝脏功能，一般出现症状时患者才就医，其次，中药成分复杂，种类繁多，难以进行动物实验及体外试验，主要通过经验进行用药，不良反应未知。

部分患者于诊所购买中药，安全性未知。检测中药的成分，从而清楚的了解哪些成分具有肝毒性是目前面临的一个关键问题，同时，应进行中药毒性宣传，避免不必要的用药，若病情所需，尽量避免去诊所购买，而应及时去医院就诊，根据医生建议服用中药，且应用期间应定期检测肝功能，以做到早发现，早诊断，早治疗。

其次为抗生素，主要为抗结核药物，目前，我国结核患者仍多，抗结核药物如异烟月井、利福平、毗嗪酰胺等都存在肝毒性，且多为联合用药，至少需服用6个月以上，易发生肝损伤。

通过单因素分析发现，应用抗结核药物的患者发生急性肝衰竭和死亡风险增加，可能的原因为抗结核药物多为联合用药且抗结核药物大多存在明确的肝毒性，同时抗结核药物疗程较长。

我国抗生素应用不完全规范，抗生素滥用普遍存在，抗生素使用率超过其他国家，这促使药物性肝损伤的发生，在临床工作中，应规范用药，尽量避免联合用药，用药时严格评估利弊，用药期间应定期检测患者的肝功能指标。

临床治疗

药物性肝损伤的治疗尚无特效药，主要治疗措施为立即停用可疑的药物，并尽量避免再次使用此种药物，或药理作用或化学结构相同的药物。

可以根据损伤的类型及严重程度采取相应的治疗措施，轻症患者可给予保肝治疗，目前常用的保肝药物有甘草酸制剂、还原型谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸、双环醇、水飞蓟素等，胆汁淤积型患者可使用熊去氧胆酸及腺昔蛋氨酸。

糖皮质激素对药物性肝损伤的疗效尚不明确，没有直接证据表明激素可以改善病情或预后。肝衰竭患者主要为对症支持治疗及防止并发症的治疗，必要时可给予肝移植。大多数药物性肝损伤患者经停药和保肝治疗后可基本痊愈，少部分可转为慢性，少部分患者并发急性肝衰竭需进行肝移植，甚至治疗无效死亡。

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