#头条创作挑战赛#
研究者尝试通过在儿童鼻腔喷雾接种SARS-CoV-2疫苗，从而直接在气道和全身引发免疫。
在临床开发中的儿童副流感病毒疫苗的基础上，研究者制备了表达SARS-CoV-2前稳定的刺突蛋白(S)的减毒副流感病毒载体候选疫苗(B/HPIV3/S- 6p)，并在恒河猴中评估了其免疫原性和保护效力。
结果发现，恒河猴单次鼻内/气管内给药的B/HPIV3/S-6P诱导了气道黏膜较强的抗刺突蛋白特异性的IgA和IgG反应。
研究者还在血清中诱导产生了高水平的刺突蛋白特异性抗体，这些抗体可有效中和Alpha、Beta和Delta谱系的值得关注的SARS-CoV-2变异株，但它们对奥密克戎亚谱系的中和能力较低。
此外，B/HPIV3/S-6P诱导了强大的系统性和肺部刺突蛋白特异性CD4+和CD8+ T细胞应答，包括肺部的组织常驻记忆细胞。
局部SARS-CoV-2疫苗，除了全身免疫外，还可以直接刺激局部呼吸道免疫，这可能会有效减少感染和传播。
研究利用嵌合B/HPIV3病毒作为局部活病毒载体，评估了其表达SARS-CoV-2 S蛋白的能力。
SARS-CoV-2 S蛋白以融合前形式稳定，预计对病毒入侵无功能。
B/HPIV3和B/HPIV3/S- 6p对恒河猴免疫后的总体健康无影响，表明该载体和表达的S蛋白在非人灵长类动物模型中是安全的。
B/HPIV3载体正处于临床开发阶段，预计是安全的。
HPIV3是5岁以下婴幼儿呼吸道感染的主要病原体，HN和F是HPIV3的主要保护性抗原。BPIV3基因编码核衣壳蛋白N、磷蛋白P、干扰素拮抗剂V、基质M和聚合酶L，这些基因限制了该载体的宿主范围，是HPIV3表面糖蛋白介导感染时该载体的强衰减的基础。
B/HPIV3载体表现出对呼吸道的自然趋向性，没有传播到其他组织的证据。
B/HPIV3载体的一个重要优势是在幼儿中作为空载体和表达外源基因(RSV F蛋白)进行了评估，并且在这两种情况下，它都具有良好的临床安全性。这应能通过临床研究加快推进这一SARS-CoV-2疫苗。
B/HPIV3载体的第二个重要优势是通过鼻腔给药，并刺激呼吸道的全身和局部黏膜免疫，而呼吸道是SARS-CoV-2进入、复制、发病和排出的部位。
使用B/HPIV3作为表达异源病毒蛋白的载体的另一个益处是，B/HPIV3还可诱导针对HPIV3本身的中和抗体应答，有效地充当了HPIV3/SARS-CoV-2双重疫苗。
B/HPIV3/S- 6p单次鼻内/气管内免疫可有效诱导所有免疫猕猴UA和LA的黏膜IgA和IgG，以及针对SARS-CoV-2 S蛋白及其RBD的较强血清IgM、IgA和IgG反应。
抗刺突蛋白 IgG反应与人恢复期血浆中检测到的抗刺突蛋白 IgG抗体水平相当。
血清抗体有效中和了与疫苗匹配的SARS-CoV-2 WA1/2020毒株，以及B.1.1.7/Alpha和B.1.617.2/Delta谱系的病毒株。
但这些血清对B.1351/Beta和B.1.1.529/Omicron谱系的中和活性有限。
这提示，与其他SARS-CoV-2疫苗一样，B/HPIV3/S-6P第二次免疫可能有益，可提高抗体滴度和亲和力成熟，从而提供更广泛的抗原识别和针对突变病原体的保护。
B/HPIV3/S-6P免疫可能导致黏膜中产生长寿命的抗原特异性组织常驻B细胞和t细胞。黏膜中的抗原特异性B细胞是可溶性二聚体IgA 22的来源，其中和活性高于血清来源的单体IgA 。
SARS-CoV-2疫苗注射剂已被证明可使免疫猕猴的UA和LA出现黏膜抗刺突蛋白 IgA和IgG，主要是血液中产生抗体，在感染部位并没有直接刺激黏膜免疫。
为了在气道内诱导长期的黏膜体液免疫，包括鼻内疫苗的同源或异种初免/加强免疫可能优于仅基于注射疫苗的初免/加强免疫。
对于腺病毒载体的SARS-CoV-2疫苗，我们在非人灵长类动物中比较了鼻腔给药和肌肉给药后的保护效力。
总体而言，使用这些候选疫苗进行鼻内免疫可诱导适度的全身免疫应答，但对SARS-CoV-2攻击产生的保护作用通常优于肌肉内给药，从而显著减少了攻击病毒在气道内的复制。
评估这些疫苗在气道中诱导的T细胞应答。
B/HPIV3/S -6P也能诱导外周血和LA中S特异性CD4+和CD8+ T细胞。
与SARS-CoV-2疫苗注射免疫相似，B/HPIV3/S-6P鼻腔/气管内免疫可在血液中诱导表达IFNɑ、TNFɑ和IL-2 以及细胞毒性标志物(如CD107ab和颗粒酶B)的刺突蛋白特异性Th1偏向CD4+ T细胞。
这提示它们也可能直接参与病毒清除。
此外，B/HPIV3/S-6P在猕猴血液中诱导的s特异性CD8+T细胞反应明显强于其他疫苗。
为了控制呼吸道病毒感染，感染部位的黏膜免疫应答至关重要。
在对人类SARS-CoV-2感染进行的纵向研究中，气道内诱导的t细胞表现出活化和组织驻留特征以及功能保护特征，并且它们在气道内(而非血液内)的频率与较年轻和生存相关。
在猕猴模型中，去除CD8+ T细胞可部分消除对SARS-CoV-2再攻击的保护性免疫。
B/HPIV3/S-6P鼻内免疫在LA中诱导了强烈的t细胞应答，非常有效地诱导了表达IFNɑ，TNFɑ和IL-2的刺突蛋白特异性Th1偏倚CD4+T细胞，以及表达IFNɑ，TNFɑ和颗粒酶B的刺突蛋白特异性CD8+ T细胞。
而注射mRNA或基于腺病毒的疫苗似乎不能诱导免疫猕猴气道中s特异性CD4+和CD8+T细胞。
在此研究中，B/HPIV3/S-6P在LA诱导了一小群可检测到的刺突蛋白特异性CD4+ Th17细胞。
虽然这一细胞群在对B/HPIV3/S-6P的免疫应答中发挥的作用目前尚不清楚，但之前的研究表明，Th17细胞在肺内转化为组织常驻T细胞，有助于T和B细胞的募集，从而加速IgA应答。
肺内相当一部分s特异性CD4+ 和CD8+T细胞(包括CD4+ Th17细胞)表达组织常驻记忆T细胞标志物CD69，一个亚群也表达CD103。
刺突蛋白特异性组织常驻记忆T细胞比例随时间推移而增加，是免疫后1个月后刺突蛋白特异性T细胞的主要群体。
虽然记忆CD4+和CD8+ T细胞在控制SARS-CoV-2复制中的作用尚不完全清楚，但之前的研究提示，组织常驻记忆T细胞有助于长期免疫，并与预防呼吸系统疾病相关。
此外，由于刺突蛋白中的T细胞表位在整个SARS-CoV-2谱系中大多保守,B/HPIV3/S- 6p对刺突蛋白特异性组织常驻记忆 CD4+和CD8+T细胞的强诱导应有利于对包括奥密克龙(Omicron) 在内的抗新冠病毒的保护。
事实上，在恒河猴模型中，SARS-CoV-2注射疫苗未能控制SARS-CoV-2 B.1.529/奥密克戎攻击病毒在上呼吸道的复制与较弱的T细胞应答相关，但与抗刺突蛋白抗体滴度水平无关。
另外，尽管在一只猕猴的LA中没有检测到B/HPIV3/S- 6p的刺突蛋白表达，但这只猕猴在血清和黏膜中仍然表现出强烈的抗刺突蛋白 IgA和IgG反应，以及在血液和LA中表现出强烈的刺突蛋白特异性CD4+和CD8+ T细胞。
这表明，即使气道中S的低水平表达也具有高度的免疫原性。
研究发现，猕猴在接种疫苗1个月后完全免受SARS-CoV-2攻击。
免疫猕猴的UA、LA和肺组织中均未检测到SARS-CoV-2攻击病毒的复制，提示在实验条件下具有杀菌性免疫。
然而，免疫的持续时间目前未知，将在接下来的另一项研究中进行评估。
在B/HPIV3/ s - 6p免疫猕猴的血液中检测到刺突蛋白特异性CD4+ T细胞的反应，而在淋巴液中未检测到。可能的原因是呼吸道中不存在刺突蛋白特异性T细胞；或者第4天的BAL细胞采集过早，无法检测到任何召回反应；或者在没有攻击病毒复制的情况下，返巢反应没有在淋巴液触发。
尽管研究未评估B/HPIV3对HPIV3攻击的保护作用，但研究发现B/HPIV3可诱导产生较强的血清HPIV3中和抗体，与之前研究中观察到的水平相当。
因此，B/HPIV3/S-6P为针对SARS CoV-2和HPIV3(儿科下呼吸道疾病的重要病因)的鼻内免疫提供了一种有前景的候选抗原。
综上所述，B/HPIV3/S-6P单次黏膜免疫在猕猴中具有高度的免疫原性和对SARS-CoV-2的保护作用。研究数据支持进一步开发该候选疫苗，以便可能作为单独疫苗和/或与其他SARS-CoV-2疫苗联合应用于婴幼儿。B/HPIV3/S-6P候选疫苗将在1期临床研究中进行评估。
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