各家药企陆续公布2022年财报，引起外界关注，也事关整个医药创新行业发展趋势，遂本号将陆续对各家已公布财报的企业进行阐述。对于曾经在PD-1赛道实现Biotech向Biopharm转型的优等生，却也遭遇礼来合作及出海失利的阴云。如何从泥沼中找到翻身的路径，从财报分析中又有哪些值得深挖的点，是本文关注的重点。
—— 信达生物2022财报分析——
截至12月31日，这一年度信达实现产品收入41.39亿元，较去年同期增长3.4%；研发投入26.65亿元，占产品收入64.39%，同比增长25.77%。年内净亏损为21.79亿元，同比下降20.1%。该下降主要由于外汇收益净额，被持续的研发投资所部分抵销。2022年度销售及市场推广开支由26.2亿元减少至25.91亿元。
信达生物2022年财报数据
在整体Biotech行业中，能够实现正向现金收入的企业凤毛麟角，而作为“老牌”优等生的信达生物，近年来也遭遇了Biotech向Biopharm企业转型之后的发展困境。陷入到高度内卷的PD-1赛道，新获批产品却难以形成重要收入支撑点。而同质化的研发必然在未来激烈的市场竞争中处于不利的局面，且随着国家对肿瘤创新药分级的势在必行，尝试First-in-class产品管线布局的企业，在资本寒冬中又能获得多少现金流支持？有的企业已经开始断臂求生：DS-8201来袭，东曜药业终止III期，转型CDMO，荣昌差异化适应症前移 ； 从和铂医药和基石药业的最新公告看寒冬下的Biotech企业走势
—— 信达生物产品管线——
信达生物产品管线包括逾20款肿瘤和10款非肿瘤产品，其中包括8个商业化产品，3个品种在NMPA审评中，5个品种进入3期或关键性临床研究，另外还有约20个产品已进入临床研究。目前，公司商业化产品组合由六款产品扩充至八款，希冉择（雷莫西尤单抗）与睿妥（塞普替尼）均于报告期内获批。
肿瘤领域信达生物产品管线（来自于信达生物官网）
信达生物产品管线包括逾20款肿瘤和10款非肿瘤产品，其中包括8个商业化产品，3个品种在NMPA审评中，5个品种进入3期或关键性临床研究，另外还有约20个产品已进入临床研究。8款成功上市的产品群，置于整个Biotech行业，也算是翘楚了。但仔细来看，多为合作引进产品，鲜有自主研发产品。而这种合作引进的产品，无论是创新性和商业化前景，自然是打折扣的。例如，2022年3月28日，信达拿到了礼来的雷莫西尤单抗（之前译为雷莫芦单抗，VEGFR2单抗）、塞普替尼（RET抑制剂，之前叫LOXO-292）的中国区的销售权，还拿到了Pirtobrutinib（BTK抑制剂）中国区销售权的优先谈判权。信达获得礼来商业化加持，回顾雷莫芦单抗的多癌种探索历程一文中对于雷莫西尤单抗这款老药有过详细介绍。
不知道换别名是不是想以新面目示人？但作为多年海外上市的老药，国内上市之后，无论是市场前景还是治疗效果，都已经打了折扣。而这种合作引进的产品模式，在2023年得到了延续。
—— 2023年信达生物新品进度——
2023年1月6日，信达生物宣布，帕萨利司片（parsaclisib ）的新药上市申请获NMPA受理并纳入优先审评，用于既往接受过至少两种系统性治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤成人患者。帕萨利司最初由Incyte公司开发，是一款高选择性、新一代PI3Kδ抑制剂，信达生物拥有其在大中华区的开发和商业化权利。2期临床研究结果显示，帕萨利司单药用于既往接受过至少两种系统性治疗的滤泡性淋巴瘤患者，客观缓解率（ORR）为86.9% ，31.1%的患者达到完全缓解（CR），55.7%的患者达到部分缓解（PR）。
这样的产品管线布局和模式，不得不令我好奇信达生物的研发究竟是怎样的主导模式，而模式肯定与研发主管有着紧密联系。
—— 信达生物研发高管——
2020年10月，信达官宣刘勇军加入，并任命其为集团总裁。加入信达生物后，刘博士将负责集团全球研发、管线战略、商务合作及国际业务等工作，向集团创始人、董事长兼首席执行官俞德超博士汇报。
刘勇军，世界级的免疫学专家，他于英国伯明翰大学获得了博士学位，并接受了博士后的训练。1991年，刘勇军博士进入业界，并先后在先灵葆雅与DNAX研究中心从事研发工作。在2002年，他出任德州大学安德森癌症中心（UT MD Anderson Cancer Center）的免疫系主任一职，并在2011年担任贝勒研究所（Baylor Research Institute）的副总裁与首席科学家。在加入赛诺菲前，刘勇军博士担任Astrazeneca/MedImmune公司的高级副总裁，全球研究部总裁。
2020年加入，2023年，我们看到的是信达生物在ADC、双抗、CAR-T等肿瘤创新药赛道多线布局，在自身免疫疾病及慢病领域，也有诸多布局。与恒瑞的多线布局有着异曲同工之妙。
—— 布局ADC产品管线——
Claudin18.2 ADC IBI343
信达生物管线中有两款ADC，分别是Her2 ADC IBI 354 和 Claudin18.2 ADC IBI343。本人比较关注的是一直追踪的Claudin18.2靶点。
2022年10月1日，信达生物IBI343的临床试验申请获得NMPA受理。IBI343是信达生物内研首款ADC，靶点为Claudin18.2，具有旁观者效应，能够杀伤抗原低表达癌细胞。由此可见，信达生物也开始布局已经有内卷趋势的claudin18.2靶点，且是以ADC的药物形式。阿斯利康与康诺亚/乐普生物完成CLDN18.2 ADC许可协议，全力压住ADC赛道、CLDN18.2丨安斯泰来两项III期暴阳，颠覆胃癌治疗格局已经验证了，Claudin18.2绝对是未来值得重点布局的靶点，且单抗已经实现了胃癌的III期临床验证，而趁着DS-8201春风，在ADC赛道狂飙的阿斯利康，也积极拓展Claudin18.2 ADC 领域，信达生物的临床研发速度要加快了。
—— 布局双抗产品管线——
双抗相较于单抗，市场竞争还是处于蓝海状态。但双抗的概念起源于1960年代，截止目前，全球上市的单抗产品已经超过100款，而全球上市的双抗，不足10款。除了技术难度外，靶点的选择至关重要。盲猜丨信达CD3/Claudin18.2双抗剑指胰腺癌，但有隐忧一文中有提到，有兴趣的朋友可以移步阅读。
而对于处在早起阶段的双抗，以及信达生物布局的CAR-T产品，由于都处在早期阶段，值得深究的数据较少，不足以支撑起信达生物的体量。接下来，我们看下非肿瘤领域进度最快的产品。
—— 布局PCSK9慢病领域——
2022年6月13日，信达生物发布公告，国家药品监督管理局受理信达生物自主研发的托莱西单抗注射液（PCSK9单克隆抗体注射液，研发代码:IBI306）的新药上市申请。托莱西单抗的推进速度还是非常快的。截至目前，IBI306 三项主要关键注册临床研究均已完成且均顺利达到主要研究终点，其中 CREDIT-2 研究（治疗杂合子型家族性高胆固醇血症 [HeFH]）已于 2021 年 8 月达到临床终点。信达生物计划就递交 IBI306 用于原发性高胆固醇血症和混合型血脂异常的适应症上市申请与国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）进行沟通。
对于降血脂市场的觊觎，PCSK9抑制剂的出现，是对他汀为王时代最具威胁的挑战。目前已上市的PCSK9抑制剂，作为降低血脂和心血管事件风险的二三线治疗方案已经比较可靠，但他汀类药物凭借极其充分的临床证据，仍是降脂治疗的基石，具有不可替代的地位，这也意味着在跑赢众多同类竞争者后，上市后，PCSK9抑制剂的重点市场还是作为他汀类药物的补充或针对他汀不耐受患者。并且单单只看PCSK9抑制剂赛道，一众国外大型药企也先后布局并有产品获批上市，而相较于口服他汀药物来说，如若不能解决患者依从性问题，将导致整个赛道估值不如预期。
综上，似乎各个赛道潜在的产品都难以支撑起信达生物的目前运营状态。产品出海能否有效拓宽市场前景，获得现金加持，熬过资本寒冬，自然成为不少Biotech企业的选择。
——2022年出海加速，却鲜有成功者——
随着近年来国内资本开始从钢筋水泥领域向卡脖子技术领域进行战略转移，与人类生命健康息息相关的Biotech企业遂成为医药行业新兴势力。甚至在前沿靶点探索进度上不遑多让国际企业，从18年开始，迎来一波黄金发展期。但随着创新靶点研发的困难及成熟靶点PD-1产品的内卷，如何有效将过剩的产能变现，无疑是众多Biotech企业考量的生死问题。总不能都去做CDMO呀，出海，无疑成为一条难而正确的选项。特别是我国加入ICH以后，中美双申报也迎来出海的可行性。但截止到目前，印象中，出海成功的案例少之又少，多是失利的消息。
- 2022年5月2日，和黄医药宣布，美国FDA已就索凡替尼用于治疗胰腺和非胰腺神经内分泌瘤的新药上市申请发出完整回复函。FDA认为当前基于两项成功的中国 III 期研究以及一项美国桥接研究的数据包尚不足以支持药品现时于美国获批。该完整回复函中表明，需要纳入更多代表美国患者人群的国际多中心临床试验（MRCT）来支持美国获批。
- 2022年5月2日，君实生物宣布，美国FDA寄发了一封关于PD-1特瑞普利单抗联合吉西他滨╱顺铂作为晚期复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗和单药用于复发或转移性鼻咽癌含铂治疗后的二线及以上治疗的生物制品许可申请（BLA）的完整回复信。回复信要求进行一项质控流程变更。君实计划与FDA直接会面，并预计于2022年仲夏之前重新提交该BLA。回信中提到，待完成的现场核查因新型冠状病毒肺炎疫情相关的旅行限制而受阻。具体现场核查时间将另行通知。
为何非要出海，实在是国内的市场竞争下，大家业绩都不好过。从近期各家企业公布的中期业绩报告可窥一二。
- 2022年8月30日晚，君实生物披露了2022年度中期业绩报告。上半年，公司实现收入总额约9.46亿元。其中，核心产品PD-1特瑞普利单抗销售收入约为2.98亿元。
- 2022年8月30日晚，百济神州披露了2022年度中期业绩报告， 2022年上半年度实现产品收入36.76亿元，核心产品PD-1替雷利珠单抗销售收入总计12.51亿元。
- 2022年8月25日，信达生物公布2022年中期业绩及公司进展，2022年上半年，公司实现产品销售收入人民币20.41亿元。信达生物虽然未直接披露信迪利单抗上半年销售情况，但根据礼来财报，2022年第1季度，信迪利单抗一季度销售额为8500万美元，同比下滑22%，2022年第2季度，信迪利单抗销售额为7360万美元，较去年同期下滑了30%。据此计算，2022年上半年信迪利单抗销售额为1.586亿美元，约合人民币10.71亿元。
由此可见，出海遭遇的困难更多，也更加考验产品的创新性和差异性，又回到了肿瘤创新药物迈不过去的坎，没有创新性的产品是注定会遭遇滑铁卢的。药品未来出海的估值反跳点应该还是要聚焦于创新，在国外技术日趋收紧的大背景之下，叠加CDE发布的各项肿瘤药指导原则，基本上是与FDA的节奏保持一致，排除掉政治因素的影响，共同点都是聚焦临床患者的最终获益。那不同国度的患者对于药品市场的发展要求应该是一致的：已经从过往的可用到更多优质可选择进而再到全球同步享用，这时候你再去回溯信达PD-1此刻出海能否依靠中国区人群获得FDA的成功认可，这将是新的一个标志性事件，FDA态度的反复转变也是骑虎难下，人群信息的互相和短平快桥接试验等利好创新药的政策到了红利兑现期。早在2017年，中国就加入了ICH，对国外的依托快速审批的很多新药都敞开了大门，那反过来，国外会否认可我们临床试验的数据，或者是否允许依托当地的桥接试验进行短平快的新药获批，也是ICH能否真正实至名归的验金石。
——结语——
资本喜好之际，企业绚烂的PPT管线就可以融资，个个都是小甜甜。久未盈利，且被套牢之际，个个都是牛夫人，哀叹时光飞逝，美人迟暮。
对于我们身处的做药黄金时代，写到最后，想了好久，不知如何结尾，对于波诡云谲的未来，充满了未知的战栗感，仅以一首诗结束本文，激励你我吧。
这是一个最好的时代，也是一个最坏的时代；
这是一个智慧的年代，这是一个愚蠢的年代；
这是一个信任的时期，这是一个怀疑的时期；
这是一个光明的季节，这是一个黑暗的季节；
这是希望之春，这是失望之冬；
人们面前应有尽有，人们面前一无所有；
人们正踏上天堂之路，人们正走向地狱之门。
——《双城记》狄更斯