本文来源：中华结核和呼吸杂志, 2023,46(6) : 619-624.
本文作者：张亚萍 牛亚燕 唐佩军
自1990年以来，耐药结核病（drug-resistant tuberculosis，DR-TB）已成为一个重要的公共卫生问题。世界卫生组织（WHO）于2022年发布的《全球结核病报告》显示，DR-TB的负担在2020—2021年期间增加了，2021年新发结核患者中利福平耐药结核病（rifampicin resistant tuberculosis，RR-TB）为45万例，且目前全球DR-TB的治疗成功率仍然很低，为60%。而新型冠状病毒感染大流行也正在对整个卫生系统，包括国家结核病规划和结核病服务产生重大的直接和间接负面冲击。我国DR-TB治疗面临着诸多不利因素，如社会人口老龄化加深，糖尿病、免疫抑制高危人群增加，以及医疗资源和医疗质量不均质化问题。2018年，WHO将抗结核药物重新分组，贝达喹啉被列为耐多药结核病（multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB）/RR-TB长疗程治疗的A组药物之一。贝达喹啉在成人MDR-TB和广泛耐药结核病（extensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB）患者中取得了较高的痰菌转阴率和治疗成功率。2018年贝达喹啉通过我国抗结核新药引入和保护项目进入中国，应用于适应证人群，积累了一定的经验，但没有在特殊人群如儿童、孕妇和老年人等特殊群体中应用。本文就贝达喹啉在特殊DR-TB人群中使用的有效性及安全性进行综述，供临床医生选择治疗方案时借鉴。
一、贝达喹啉概述
（一）贝达喹啉抗结核作用机制
贝达喹啉是2012年在美国、2014年在欧洲批准用于治疗成人肺部MDR-TB的新药，是一种全新作用机制的二芳基喹啉类药物。贝达喹啉通过抑制结核分枝杆菌的三磷酸腺苷（ATP）合成而发挥抗MTB的作用。贝达喹啉可与ATP合酶寡聚体C结合，影响ATP合酶质子泵的活性，阻断ATP的合成，从而阻断结核杆菌的 ATP能量供应，起到杀菌作用。
（二）贝达喹啉药物代谢特点
在口服用药约5 h后，贝达喹啉达到血浆峰浓度（Cmax）。推荐的给药方案为治疗前2周每天1次，每次4片（即400 mg）；第3~24周，每周3次，每次2片（即200 mg，其中每次至少间隔48 h）。贝达喹啉应与食物一起服用，这可增加药物生物利用度约2倍。贝达喹啉主要经由细胞色素 P450（CYP）3A4 酶催化的 N-去甲基化，并形成3~6倍活性较低的代谢物N-单去甲基代谢物（M2）。贝达喹啉和 M2 均具有高蛋白结合率，分别为>99.9%和>99.7%。贝达喹啉及其活性代谢物的终末消除半衰期平均为5.5个月。贝达喹啉的肾脏排泄已被证明可以忽略不计，但会通过粪便排泄。
（三）贝达喹啉临床应用推荐
目前，贝达喹啉上市适应证是在2项Ⅱb期临床试验的基础上制定的，适用于治疗成人（≥18岁）MDR-TB和RR-TB。在加入贝达喹啉后能组成有效方案时，前广泛耐多药结核（pre-XDR-TB）也可使用本品。贝达喹啉的超说明书使用：（1）在谨慎评估和严密监测下，贝达喹啉可用于6~17岁的MDR-TB或RR-TB患者；（2）贝达喹啉延长使用（使用超过24周）的安全性良好，疗程无明确规定，获益仍缺乏证据；（3）孕期妇女使用贝达喹啉可获益，但安全性上仍需要更多证据。需要定期的心电图和肝功能监测，同时建议谨慎合并使用已知具有延长QT间期的药物。
（四）贝达喹啉不良反应
本药主要不良反应为：（1）病死率增加，一项安慰剂对照试验中观察到治疗组的死亡风险（13%，10/79）较安慰剂治疗组（2%，2/81）增加；（2）QT间期延长，因此在治疗开始前以及本药治疗开始之后至少2、12和24周时，进行心电图检查，基线时检测血清钾、钙和镁，谨慎使用其他延长QT间期的药物：包括氟喹诺酮类和大环内酯类抗菌药物和氯法齐明；（3）肝毒性，服用本药时应避免饮酒、摄入含酒精的饮料和使用其他肝脏毒性药物，尤其是肝损伤的患者；（4）药物相互作用，主要为CYP3A4诱导剂/抑制剂，可降低或增加贝达喹啉的全身暴露量。
二、贝达喹啉治疗HIV阳性合并DR-TB患者的有效性和安全性
由于HIV感染导致的宿主免疫力下降，结核病已成为HIV感染者的头号杀手。全球约13%的结核病病例（约120万例）发生在HIV阳性合并感染患者中。在HIV感染人群中，DR-TB患者的诊断延迟、初始治疗率低和感染时间延长会增加接触者的发病率，进而导致患者的高病死率。2018年的一项荟萃分析显示，HIV抗体阳性患者的病死率高于HIV抗体阴性患者，特别是未使用抗逆转录病毒疗法（ART）的HIV抗体阳性患者的病死率达29%，因此HIV阳性的结核患者早期即需要抗结核和抗HIV感染治疗。但在HIV阳性合并MDR-TB患者中，由于药物相互作用、药物负担、重叠毒性和 HIV 相关并发症，治疗具有挑战性。
在Shibabaw等的一项研究中，与HIV阴性患者相比，应用贝达喹啉治疗的HIV阳性患者培养转阴的中位时间显著缩短，223例MDR-TB患者中有61例HIV阳性患者培养转阴的中位时间为67 d，明显短于162例HIV阴性患者的77 d，这样的结果考虑与当地高度重视对HIV阳性患者的随访与护理相关。在61例HIV阳性患者中，54例（88.5%）患者在MDR-TB治疗开始前接受ART，4例（6.5%）患者在MDR-TB治疗开始后接受ART。无论HIV阳性或阴性，在接受贝达喹啉治疗后6个月内的患者病死率为9.4%。
南非的另外一项回顾性队列研究中发现，含贝达喹啉和利奈唑胺全口服短期方案治疗RR-TB显示出良好的效果。80例HIV阳性和37例HIV阴性的RR-TB患者在使用贝达喹啉后，HIV阳性组和HIV阴性组的6个月培养转阴率分别为89.4%和90.0%。HIV阳性和HIV阴性患者的培养转阴时间中位数分别为 57和36 d（P=0.104）。此研究中最常见的不良反应为贫血，但在停用利奈唑胺后好转。贝达喹啉引起的心脏毒性使得心电图监测更加频繁，但队列中仅有<10.0%的病例观察到QT间期延长，并且对治疗方案无太大影响。
在南非，最常见的一线ART疗法之一是一种1次/d、固定剂量的组合药，包括非核苷逆转录酶抑制剂依非韦仑，以及双非核苷逆转录酶抑制剂富马酸替诺福韦酯和恩曲他滨。基于依非韦仑的药代动力学和模型数据，WHO的主要指导意见是在贝达喹啉开始使用时，将ART方案从依非韦仑改为2次/d的奈韦拉平，因为奈韦拉平对贝达喹啉浓度的影响不大。药品说明书提示贝达喹啉与洛匹那韦或利托那韦联合给药时会使贝达喹啉的血药浓度增加，故需慎用，且仅在获益超过风险时方可使用；当与奈韦拉平联用时，不需要对贝达喹啉进行剂量调整；当与依非韦仑联合给药时，贝达喹啉浓度降低，也应避免和依非韦仑或者其他中效CYP3A诱导剂同时使用。
最近的一项研究指出，接受贝达喹啉的患者所需的ART方案调整可能会因增加药物的数量或剂量等负担，从而降低患者依从性，进而降低贝达喹啉治疗带来的益处。WHO对1次/d含多鲁替格雷抗逆转录病毒药物治疗的新建议将减轻接受贝达喹啉治疗的HIV感染者所遇到的困难。
综上所述，贝达喹啉用于治疗HIV阳性的MDR-TB或RR-TB患者具有良好的有效性与安全性，但需注意避免与CYP3A4诱导剂联用。
三、贝达喹啉治疗儿童和青少年耐药结核的有效性和安全性
儿童和青少年的健康也深受DR-TB的影响，据估计，每年有25 000~32 000例MDR-TB患儿，其中XDR-TB 1 200例。不幸的是，95%以上的MDR-TB或XDR-TB患儿没有得到诊断和治疗，约21%可能因此死亡。尽管大多数MDR-TB患儿可以治疗成功，但经常发生严重不良反应，而XDR-TB的治疗选择有限且没有标准治疗方案。目前可用的儿童MDR-TB治疗指南建议也大多是在成人MDR-TB人群中进行的研究中得出，包括建议将新型抗结核药物（即贝达喹啉、德拉马尼和利奈唑胺）和二线抗结核药物纳入儿童MDR-TB治疗方案。2018年，WHO建议6岁及以上儿童使用贝达喹啉。2022年儿童青少年DR-TB处理指南建议，对于6岁以下的 MDR/RR-TB患儿，可以使用包含贝达喹啉的全口服治疗方案（有条件推荐，证据确定程度非常低）。
Moodliar等发现在患有MDR-TB的5~12岁患儿接受成人贝达喹啉一半剂量方案（200 mg、1次/d，持续2周；然后100 mg、3次/周，持续22周），12~18岁的青少年接受成人贝达喹啉剂量方案（400 mg、1次/d，持续2周，然后每周3次、每次200 mg，持续 22 周），其中24周的贝达喹啉药代动力学和安全性与成人类似，仅小部分患儿QTc间期延长达到30~60 ms，24周后 5~18岁儿童无一例出现QTc间期绝对值超过460 ms。南非的一项观察性研究显示，17岁的青少年接受推荐剂量的贝达喹啉作为MDR/RR-TB治疗的一部分，贝达喹啉在结核病患儿中具有良好的疗效，虽然10例患儿发生了至少27起可能与贝达喹啉有关的不良事件，但无不良事件导致停药。而另外一项回顾性队列研究发现，与成人MDR-TB患者研究相比，使用贝达喹啉等新药治疗患儿的结核病治疗成功率可能更高，119例MDR-TB患儿中有98例（82.3%）的最终治疗结局良好。Solodovnikova等、Dhakulkar等的研究表明，使用贝达喹啉和（或）德拉马尼的方案治疗儿童和青少年MDR-TB和XDR-TB是有效的，并且具有良好的安全性。在接受贝达喹啉或德拉马尼方案治疗的儿童MDR-TB患者中，没有观察到任何QTc间期显著延长的病例。
2项Ⅱ期临床试验（TMC207-C211和IMPAACTP1108）提供了6岁以下儿童能否使用贝达喹啉的数据。尽管中期数据的样本量很小（n=12），但WHO指南制定小组得出结论：在0~6岁儿童中，贝达喹啉的心脏安全性与成人没有明显区别。6岁以下儿童使用贝达喹啉20 mg片剂，可以整片服用或分散服用。如果没有20 mg的贝达喹啉制剂，可以将相应剂量的粉碎的100 mg制剂溶解在水中给患儿服用，而不会影响生物利用度。
这些研究为制定抗结核新药物治疗儿童和青少年DR-TB的相关政策和实践提供了重要的指导。因此，建议贝达喹啉在谨慎评估和严密监测情况下，可用于所有年龄段的MDR/RR-PTB儿童和青少年患者。
四、贝达喹啉治疗孕妇耐药结核的有效性和安全性
在全球范围内，孕产妇病死率呈下降趋势。然而，感染性疾病仍然是导致孕产妇死亡的重要原因之一，约占28%，其中包括结核病。妊娠期结核病的并发症包括较高的自然流产率、妊娠期体重增加不理想、先兆子痫、早产、产后出血、新生儿出生低体重和新生儿病死率增加。由于孕妇通常被排除在药物临床试验之外，因此关于抗结核新药对母体和胎儿的安全性的信息非常少。
在南非的一项病例回顾研究中发现，暴露于贝达喹啉的婴儿中，超过90%胎儿出生时仍然存活，与那些未接触贝达喹啉的新生儿有相似的出生结局和妊娠结局（出生结局P=0.741，妊娠结局P=0.312）。在接受贝达喹啉治疗的58例女性中，有41例（71%）的治疗结局良好，而未接受贝达喹啉治疗的女性中只有31例（62%）治疗结局良好，因此孕产妇MDR/RR-TB使用贝达喹啉治疗组与未使用贝达喹啉治疗组相比，前者治疗结局优于后者。虽然暴露于贝达喹啉的婴儿出生时平均体重低于未暴露贝达喹啉的婴儿，但两组新生儿出生后的体重增长、生长发育差异无统计学意义。
因此，在孕产妇人群中使用贝达喹啉是安全的，并与良好的治疗结局、妊娠结局有关。
五、贝达喹啉治疗老年人耐药结核的有效性和安全性
老年肺结核指年龄>60岁的肺结核患者，发病后临床症状隐匿，出现发热、咯血、胸痛等症状的比例低于年轻患者。同时，老年人易并发其他呼吸系统疾病，所以临床诊断上较困难。此外，60 岁以上老年人机体免疫力、药物耐受性，以及肝、肾等脏器功能下降，并且常并发其他疾病。以上种种原因，导致老年MDR-TB患者的结核病灶分布更广泛、复治患者比率较高、不良反应发生率较高、临床治愈率较低、病死率较高。
目前尚缺乏单独研究贝达喹啉对老年DR-TB患者治疗有效性的队列研究数据。韩国疾病控制中心在2016年9月1日—2018年2月28日，对 318 例耐多药肺结核患者应用贝达喹啉和（或）德拉马尼进行了回顾性分析，其中包含70例>60岁患者，其中27例患者仅使用贝达喹啉，21例患者获得良好治疗结局；30例患者仅使用德拉马尼，22例患者获得良好治疗结局；12例患者使用贝达喹啉和德拉马尼序贯疗法，12例患者均获得良好治疗结局；总体含贝达喹啉组显示出较好的治疗结局。南非进行了一项贝达喹啉治疗DR-TB患者的观察性队列研究，该研究中包含了>50岁患者23例，其中治疗过程中出现QTcF>500 ms仅有1例，QTcF跟基线相比绝对值增加大于60 ms有3例，而因QT间期延长暂停用贝达喹啉和氯法齐明的1例，但最终又重新使用了贝达喹啉，因此均完成了6个月含贝达喹啉方案治疗，结果显示其安全性及耐受性良好。
因此，WHO、中华医学会结核病学分会的耐药结核病治疗指南均推荐老年DR-TB选择贝达喹啉，但贝达喹啉在老年人群中使用的安全性还需更多临床研究来进一步评估。
六、贝达喹啉治疗糖尿病合并DR-TB患者的有效性和安全性
糖尿病患者最容易罹患结核病，糖尿病患者体内含糖量高，可为结核分枝杆菌生长和繁殖提供良好的营养环境。糖尿病患者易出现血清白蛋白减少，不利于组织修复，同时维生素A合成减少，削弱呼吸道黏膜对感染的抵抗力。患者免疫力下降、营养不良，也会削弱机体清除结核分枝杆菌的能力。糖尿病合并肺结核患者通常在治疗开始时表现出较高的分枝杆菌负荷量，因此，他们可能有更高的细菌突变和出现MDR-TB的概率，随着细菌负荷量的增加，需要更长疗程来清除细菌。一项荟萃分析结果表明糖尿病合并肺结核可以显著增加MDR-TB 的概率。因此，糖尿病患者可能需要更强有力的抗结核治疗。
来自中国的一项回顾性研究显示，应用贝达喹啉治疗的MDR-TB糖尿病组及非糖尿病组（107例糖尿病患者/107例非糖尿病患者），治疗24周后痰菌转阴率为90.7%和93.5%，组间差异无统计学意义（P=0.448），治疗结果相似；糖尿病组不良事件发生率略高于非糖尿病发生率（77.6%比64.5%，P=0.035）。
合并糖尿病的MDR/XDR-TB 患者在使用含贝达喹啉的抗结核治疗方案后具有相似的痰菌转阴率和良好的治疗结果比例。需注意的是，Hu等认为需要注意的是贝达喹啉与几种口服降糖药具有相同的肝脏代谢途径，同时使用贝达喹啉与胰岛素类似物，以及磺脲类药物和格列奈类药物，可能会延长QTc间期。当贝达喹啉与噻唑烷二酮类和阿卡波糖合用时，发生与肝脏相关的不良反应概率可能会增加。
七、贝达喹啉治疗肝肾功能异常DR-TB患者的有效性和安全性
关于贝达喹啉在肝肾功能异常患者中的临床应用相关研究很少，但一些临床试验报道了贝达喹啉引起的肝肾功能异常的不良反应。在贝达喹啉2期、多中心、开放、单臂试验中发现，在233例受试者中共42例患者（18.0%）发现了肝功能异常的不良反应，主要是谷草转氨酶/谷丙转氨酶升高，在5例（6.4%）患者中发现了3级或4级肝脏相关不良反应，只有1例患者因肾功能损害死亡。
贝达喹啉主要由肝细胞中的CYP3A4酶代谢，因此评估肝功能情况对贝达喹啉清除率的影响非常重要。药品说明书提示贝达喹啉用于轻度或中度肝损害患者时不需要进行剂量调整，尚未在重度肝损害患者中对本品进行研究。贝达喹啉以原型药物形式通过肾脏排泄的量很少（≤0.001%）。轻度或中度肾损害的患者不需要调整剂量。因此，重度肝损害、肾损害或肾病终末期需要血液透析的患者应谨慎使用。后续我们可以开展相关临床试验，研究贝达喹啉在肝肾功能异常患者中的有效性与安全性。
八、小结
贝达喹啉在普通人群中的应用性能优异具有较好的有效性和安全性，上市前临床试验缺乏特殊人群数据，上市后的多项研究结果，总结了在特殊人群应用的安全性和有效性数据，为在特殊人群中推广应用提供了依据。各类特殊人群在应用贝达喹啉后均表现出良好的有效性和安全性，但还需密切监测其不良反应如QT间期延长、肝功能异常等不良反应。除此之外，我们还需注意，在HIV阳性患者中与抗逆转录病毒治疗联用时，应避免与CYP3A4诱导剂联用。尽管WHO指南推荐在任何年龄段儿童和青少年中应用，但仍然缺乏系统的随机对照试验评估贝达喹啉在临床治疗儿童DR-TB的安全性和有效性，0~5岁儿童使用时仍需慎重。老年人营养基础差，免疫力低下，合并DR-TB时，需要更多数据来支撑贝达喹啉的作用，及需要加强心脏安全性监测。糖尿病患者、肝肾功能异常、使用免疫抑制剂等特殊人群应用贝达喹啉相关试验数据较少，后续应开展更多试验来证明其有效性及安全性。总之，特殊人群DR-TB的治疗在药物选择及治疗方案上有其特殊性，要根据患者体质量、肝肾功能、基础疾病及可能出现的并发症，合理选择贝达喹啉。
本文编辑：高洁
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